Investigadores del Centro de Investigación del Cáncer de Salamanca pertenecientes al consorcio CIBERONC, dirigidos por Atanasio Pandiella, han descrito recientemente un nuevo mecanismo de resistencia a trastuzumab-emtansina (T-DM1) en cáncer de mama. El T-DM1 es un fármaco que se usa para tratar un cierto tipo de tumores de mama, aquellos denominados HER2 positivos. Estos tumores representan aproximadamente un 20% de todos los tumores mamarios, y suelen responder bien a terapias anti-HER2 convencionales.
Sin embargo, algunos tumores no responden a esas terapias convencionales, o se vuelven insensibles con el tiempo. Para luchar contra esta resistencia se ha desarrollado este nuevo mecanismo.
En el trabajo publicado en septiembre en la revista científica Cancer Research los investigadores describen uno de los mecanismos de escape que pueden utilizar las células tumorales de mama HER2+ para evitar la acción de T-DM1. Tal mecanismo se basa en un déficit de la función de los lisosomas. Los lisosomas son compartimentos celulares que se encargan de la digestión y degradación de las proteínas.
De hecho, la acción antitumoral de T-DM1 requiere su internalización y degradación dentro de los lisosomas, gracias a la actividad de proteasas ácidas. Los autores del trabajo aislaron células resistentes a T-DM1 para estudiarlas, y observaron que sus lisosomas presentan un pH más alcalino de lo habitual, lo cual dificulta la función de las proteasas ácidas.
El trabajo dirigido por Pandiella en el Centro de Investigación del Cáncer de Salamanca, en colaboración con Joaquín Arribas, del Hospital Vall de Hebrón de Barcelona y Alberto Ocaña, del Hospital Universitario de Albacete, también describe la existencia de otros mecanismos independientes de la alteración del pH lisosomal.
Actualmente se están llevando a cabo estudios para caracterizar esos mecanismos. En conjunto, estos estudios de resistencia a T-DM1 podrían facilitar la optimización del uso de ese fármaco en pacientes con cáncer de mama HER2+. Es más, el trabajo publicado puede ofrecer pistas acerca de los mecanismos generales de resistencia a ADCs, más allá de T-DM1. De hecho, se postula que otros ADCs que utilicen la misma vía de internalización y degradación de T-DM1 podrían perder eficacia si las células diana carecen de una función proteolítica lisosomal adecuada.
Alberto Ocaña comenta que “aunque estamos actualmente en un momento de gran desarrollo de nuevas terapias, lo importante es encontrar el fármaco adecuado para el paciente adecuado, y posteriormente trasladarlo a la clínica”. Mientras, Atanasio Padiella, que “estamos asistiendo a un desarrollo explosivo de nuevas terapias y estrategias antitumorales que nos hacen mirar al futuro con optimismo. La derrota del cáncer de mama está cada vez cerca”.
