​Científicos de la Universidad de Salamanca identifican nuevas dianas farmacológicas para el diseño de tratamientos terapéuticos de la leucemia mieloide aguda

Carla Ijurko, Violeta García, Guillermo López, Alejandro Pérez, Angel Hernández, Rodrigo Prieto y Marta Romo | Foto: Comunicación USAL
​Científicos de la Universidad de Salamanca identifican nuevas dianas farmacológicas para el diseño de tratamientos terapéuticos de la leucemia mieloide aguda

Journal of Experimental and Clinical Cancer Research publica el estudio liderado por Ángel Hernández, del Departamento de Bioquímica y Biología Molecular y director del Grupo de Señalización Redox en Neoplasias Hematológicas del IBSAL. El trabajo analiza los fenómenos celulares que gobiernan la diferenciación de células leucémicas enfocándose en el rol durante el proceso fisiológico de las proteínas SHP1 y SHP2 cuando están inhibidas

La leucemia mieloide aguda (LMA) es una enfermedad hematológica caracterizada por la división rápida y descontrolada de progenitores de células mieloides de la sangre. Este desorden hematológico representa el 40% de todos los casos de leucemia mundiales y se estima que en España afecta a 15 personas por millón de habitantes al año, principalmente adultos.

En este contexto, el equipo de investigación liderado por Ángel Hernández Hernández, del Departamento de Bioquímica y Biología Molecular de la Universidad de Salamanca y director del Grupo de Señalización Redox en Neoplasias Hematológicas del Instituto de Investigación Biomédica de Salamanca (IBSAL), acaba de identificar a las proteínas SHP1 y SHP2 como “dos nuevas dianas farmacológicas para el desarrollo de nuevas estrategias terapéuticas para la leucemia mieloide aguda”, según informa el responsable del estudio a Comunicación USAL.

Los resultados del trabajo -financiado por el Ministerio de Economía y Competitividad (MINECO), la Fundación Ramón Areces y la Junta de Castilla y León- cuya línea de investigación profundiza en la diferenciación de células leucémicas mediante la inhibición por oxidación de las proteínas SHP1 y SHP2 con el empleo de unos agentes químicos conocidos con el nombre de ésteres de forbol, acaban de ser publicados por la reconocida revista especializada en investigación sobre el cáncer Journal of Experimental and Clinical Cancer Research en el mes de febrero.

Especies reactivas del oxígeno o ROS, estrés oxidativo y cáncer

Las especies reactivas del oxígeno o ROS, de sus siglas en inglés, han sido estudiadas durante largo tiempo por sus efectos dañinos para distintos componentes celulares. Son los principales causantes del denominado estrés oxidativo, que conduce al envejecimiento o a algunas enfermedades como el cáncer. Sin embargo, la célula necesita determinados niveles de estas sustancias controlados de una manera muy precisa para realizar sus funciones correctamente.

Este es el campo de trabajo en el que invierte sus esfuerzos desde hace ya varios años el grupo de investigación de Ángel Hernández Hernández centrándose, especialmente, en desentrañar la participación de las ROS en procesos fisiológicos de señalización celular, un fenómeno conocido como ‘señalización redox’. A partir del conocimiento exhaustivo de este proceso, Hernández y su equipo persiguen “desarrollar estrategias terapéuticas basadas en mecanismos redox contra leucemias mieloides, patologías en las que es común encontrar alteraciones en los niveles de ROS celulares”, explica el científico de la USAL.

Diferenciación hematopoyética bloqueada, factor común en los subtipos de LMA

A pesar de tratarse de una patología muy heterogénea en diversos aspectos, en todos los casos aparece un bloqueo en el proceso de diferenciación, lo que conduce a la acumulación de células leucémicas en sangre y órganos linfoides. Superar este bloqueo en la diferenciación hematopoyética “ayudaría a la eliminación de las células leucémicas”, subraya Ángel Hernández.

Sin embargo, esta estrategia solo se ha podido emplear con éxito en un tipo muy particular de LMA, la leucemia promielocítica aguda, que desde el inicio de los años 2000 se trata con gran éxito con la combinación de ácido trans-retinoico (ATRA) y trióxido de arsénico (As2O3), conocido en clínica como trisenox. Desde entonces, “una gran cantidad de trabajos científicos han intentado encontrar nuevos agentes que induzcan la diferenciación de progenitores leucémicos en otros sub-tipos de LMA”, indica.

En el trabajo recientemente publicado, y desarrollado fundamentalmente gracias al esfuerzo de los investigadores del grupo Alejandro Pérez Fernández y Guillermo López Ruano, se han analizado los fenómenos celulares que gobiernan la diferenciación de células leucémicas en respuesta a unos agentes químicos conocidos como ésteres de forbol. Concretamente, estas sustancias provocan la formación de ROS, provocando la inhibición por oxidación de las proteínas SHP1 y SHP2, lo que parece determinante para que se desencadene el proceso de diferenciación.

Inhibiendo SHP1 y SHP2: estudios in vivo e in vitro

Bajo esta premisa, el equipo de científicos analizó la posibilidad de emplear un inhibidor de SHP1 y SHP2 (NSC87877), en combinación con el éster de forbol natural prostratina, como estrategia terapéutica frente a células de LMA no pertenecientes a la sub-clase de la leucemia promielocítica aguda. La combinación de ambos agentes ha mostrado ser “muy efectiva frente a varias líneas celulares modelo de LMA no promielocítica y, además, han mostrado ser efectivos in vivo, puesto que retrasaron el avance de la enfermedad en un modelo animal de LMA”, destacan.

Finalmente, en colaboración con el Servicio de Hematología y Hemoterapia del Hospital Clínico Universitario de Salamanca, se realizó un estudio in vitro de la capacidad de la prostratina y el NSC87877 de reducir el potencial de autorrenovación de células de médula ósea de pacientes con LMA. En este caso, la combinación de ambos fármacos resultó “más efectiva que los agentes administrados de forma individual, mostrando el posible beneficio de una terapia combinada en este aspecto”, concluye Ángel Hernández Hernández.

Subtipos de leucemia mieloide y tratamientos terapéuticos

Con frecuencia, la leucemia se origina en formas tempranas de glóbulos blancos, aunque algunas leucemias comienzan en otros tipos de células sanguíneas. Existen varios tipos de leucemia que se clasifican basándose principalmente en si la leucemia es aguda (rápido crecimiento) o crónica (crecimiento más lento), además de si se inicia en células mieloides o células linfoides.

En la mayoría de los tipos de cáncer la determinación de su estadio, esto es, determinar el tamaño del tumor principal y su dispersión, resulta vital para su pronóstico y decidir el tratamiento con el que abordar la enfermedad. Sin embargo, la leucemia mieloide aguda generalmente no forma tumores, sino que se extiende por toda la médula ósea y, en algunos casos, se propaga a otros órganos, como el hígado y el bazo. Características que hacen que no se clasifique por estadios como en la mayoría de los tipos de cáncer.

El pronóstico de una persona con leucemia mieloide depende de la información proporcionada por el subtipo de LMA, la edad del paciente y otros resultados de laboratorio y, es aquí donde su variedad se revela de suma importancia al derivar en el empleo de unos u otros medicamentos para lograr el tratamiento terapéutico más óptimo.

Instituto de Investigación Biomédica de Salamanca (IBSAL)

El Instituto de Investigación Biomédica de Salamanca (IBSAL) se constituyó el 21 de marzo de 2011 mediante un convenio firmado por la Consejería de Sanidad de la Junta de Castilla y León y la Universidad de Salamanca. Al acuerdo se sumaría el Consejo Superior de Investigaciones Científicas (CSIC) el 10 de febrero de 2012.

El IBSAL se constituye como un espacio para la investigación biomédica orientado a la investigación básica, clínica, epidemiológica y en servicios de salud. En él se integra y coordina la investigación biosanitaria que se lleva a cabo en el Hospital Clínico Universitario de Salamanca, la Gerencia de Atención Primaria de Salamanca y el Área biosanitaria de la Universidad de Salamanca, incluyendo el Instituto de Neurociencias de Castilla y León y el Instituto de Biología Molecular y Celular del Cáncer.

Su misión es potenciar la investigación traslacional fomentando la sinergia entre grupos clínicos y básicos partiendo de modelos de grupos traslacionales ya existentes, así como optimizar los recursos a través de servicios comunes y estructuras de gestión más eficientes. El objetivo final del IBSAL es convertirse en el instituto de investigación sanitario de referencia de Castilla y León y el área noroeste de Portugal, además de ser referente internacional en cáncer, neurociencias y cardiovascular, principalmente, y progresivamente en otras áreas de estudio.

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