En la fibrosis hepática, el tejido conectivo excesivo se acumula en el hígado hasta que compromete su estructura y, posteriormente, se van alterando las funciones de este órgano, a medida que los hepatocitos en vías de regeneración intentan reemplazar y reparar el tejido dañado. Cuando esta alteración es diseminada, se confirma la cirrosis, que puede derivar en cáncer hepático. La incidencia estimada de estos tumores en España es de 5.862 casos (4.252 varones y 1.610 mujeres), según el informe “Las cifras del cáncer en España 2017”, publicado por SEOM. Es el séptimo cáncer diagnosticado en varones y el decimoséptimo en mujeres.
En este contexto, un trabajo publicado por Marina García Macia, investigadora del Instituto de Biología Funcional y Genómica (IBFG), centro mixto de la Universidad de Salamanca (USAL) y el Consejo Superior de Investigaciones Científicas (CSIC), demuestra que la inhibición de la proteína Methyl-CpG binding protein 2 (MeCP2) frena el desarrollo de la fibrosis hepática en experimentos in vivo llevados a cabo en ratones.
El hallazgo, publicado en la prestigiosa revista Gastroenterology, abre la vía al desarrollo de nuevos fármacos que sean capaces de desactivar la replicación celular que se pone en marcha por la acción de esta proteína, entre otras, dando lugar al desarrollo de la fibrosis hepática.
“Esta proteína controla a las células estrelladas (llamadas así por su forma) máximas responsables del desarrollo de esta enfermedad; cuando sufren un daño, se activan y ponen en marcha la proliferación celular, sobre todo cuando encontramos la fosforilación que marca la activación de la proteína. Cuando modificas esa proteína directamente, la fibrosis hepática va mucho más lenta, se detiene, porque las células no se pueden diferenciar”, asegura la investigadora.
Así, la modificación de esta proteína actúa “como una mano mágica”, añade Marina García; y, además, es un proceso relativamente sencillo para poderlo desarrollar en un fármaco. De hecho, el grupo Fibrosis Lab, de la Universidad de Newcastle, donde Marina García Macia llevó a cabo dicha investigación durante una estancia postdoctoral, trabaja con compañías farmacéuticas para la transferencia del conocimiento.
El descubrimiento de la proteína MeCP2
La investigadora de la USAL partía de la base de que la proteína Methyl-CpG binding protein 2 (MeCP2) se requiere para el desarrollo de la fibrosis hepática en ratón. MeCP2 es una proteína que se une a zonas metiladas de ADN para regular su transcripción (se trata de procesos denominados epigenéticos, puesto que no están cifrados en el ADN, pero modifican su expresión) y con este trabajo, se investigaron los efectos de la delección de MECP2 en el fenotipo de las células estrelladas y en fibrosis hepáticas.
Para ello, se realizó el experimento in vivo en ratones. “Con un ratón al que le faltaba esa proteína entera, y con otro animal, en el que modificamos la base de la fosforilación, en vez de una serina, utilizamos una alanina; así, aunque la proteína estuviera presente, no funcionaba. En ambos casos, vimos que la fibrosis no se desarrollaba igual, iba mucho más despacio”, explica Marina García.
A estos animales, llevados en paralelo con sus controles, se les indujo fibrosis hepática mediante carbono tetraclorhidro, y se les analizó el hígado y las células estrelladas, viendo como su proliferación fue reducida y los ratones mostraron más resistencia a la fibrosis hepática.
Con todo, “de los estudios realizados tanto con los ratones que no expresan MeCP2 como aquellos que no fosforilan la serina 80, podemos concluir que la fosforilación de MeCP2 es requerida para la proliferación de las células estrelladas y para la inducción de la fibrosis. Los genes que regula MeCP2 en las células estrelladas son los requeridos para la replicación y reparación de ADN. Estrategias para inhibir la fosforilación de MeCP2 en la serina 80 deberían llevarse a cabo para el tratamiento de la fibrosis hepática”, concluye la investigadora.
La fibrosis hepática constituye un importante problema sanitario a nivel mundial por su creciente prevalencia y la falta de aproximaciones terapéuticas efectivas, debido fundamentalmente a los efectos de la infección de la hepatitis, el hígado graso, el deterioro hepático asociado al consumo de alcohol o tratamientos hormonales especialmente agresivos.
Enfermedad de Batten
La investigadora de la Universidad de Salamanca Marina García Macia, licenciada en Biología y doctora en Biología Celular por la Universidad de Oviedo y actualmente contratada Sara Borrell posdoctoral por el Instituto de Salud Carlos III, está adscrita al grupo de investigación de “Neuroenergética y Metabolismo” del doctor Juan Pedro Bolaños en el IBFG.
En este laboratorio trabaja actualmente en la búsqueda de nuevos fármacos para la enfermedad de Batten, un trastorno mortal y hereditario del sistema nervioso que comienza en la niñez, y dada su gravedad, los afectados no llegan a adultos.
Artículo de referencia:
“Fibrogenic Activity of MECP2 Is Regulated by Phosphorylation in Hepatic Stellate Cells”.
Moran-Salvador E1, Garcia-Macia M1, Sivaharan A1, Sabater L1, Zaki MYW1, Oakley F1, Knox A1, Page A1, Luli S1, Mann J2, Mann DA1. Gastroenterology. 2019 Jul 25. pii: S0016-5085(19)41126-8. doi: 10.1053/j.gastro.2019.07.029
