La enfermedad inflamatoria intestinal crónica (EII) está cada vez más extendida. Sin embargo, hasta ahora no estaban claras las causas subyacentes de las respuestas inflamatorias. Científicos de la Universidad Técnica de Múnich (Alemania) han identificado un mecanismo que desencadena una interacción problemática entre las bacterias intestinales y las células de la capa de mucosa intestinal en la XLP2, una enfermedad asociada a la EII.
El equipo de investigación cree que los resultados, publicados en la revista científica 'Science Immunology', pueden aplicarse a otras enfermedades intestinales y podrían ofrecer enfoques para el desarrollo de nuevos fármacos.
Los miles de millones de bacterias que viven en el intestino humano, conocidas colectivamente como microbioma, son de enorme importancia. Ayudan a la digestión, entre otras funciones. Por ello, el sistema inmunitario del intestino debe estar muy bien regulado: Debe luchar sólo contra los patógenos dañinos sin atacar a los microorganismos útiles. Sin embargo, este fino equilibrio puede verse alterado por diversos factores.
Un defecto en el gen XIAP, que causa la rara enfermedad XLP2, provoca, entre otros síntomas, una inflamación crónica del intestino en el 30 por ciento de los casos. Los bebés con este defecto genético suelen presentar síntomas graves como diarrea, dolor abdominal, debilidad y pérdida de peso poco después del nacimiento.
Hasta ahora, los científicos no han podido entender el mecanismo subyacente ni descubrir tratamientos eficaces, aparte de los trasplantes de células madre, que implican un alto riesgo de mortalidad.
REACCIÓN EXAGERADA DEL SISTEMA INMUNITARIO INNATO
Trabajando con organoides (células intestinales en una placa de Petri) y en experimentos con animales, estos investigadores han identificado ahora el mecanismo que subyace a la respuesta inflamatoria y ha aprendido cómo se vuelve crónica.
"El sistema inmunitario innato reacciona de forma exagerada a los microbios del intestino", dice Monica Yabal, una de las líderes del trabajo. En las personas sanas, el sistema inmunitario elimina las bacterias que causan la enfermedad y luego vuelve a su estado de reposo.
Pero en algunos pacientes con XLP2 comienza una reacción en cadena fatal. Todas las personas tienen receptores tipo Toll (TLR) que utilizan estructuras únicas, como las moléculas de la pared celular, para identificar los microbios dañinos. Cuando un TLR se une a una molécula, la sustancia de señalización TNF y sus receptores TNFR1 y TNFR2 activan el sistema inmunitario para eliminar el patógeno.
Sin embargo, esto no funciona correctamente en los pacientes con XLP2. En su lugar, la unión del TNF al receptor TNFR1 en las células conocidas como células de Paneth hace que estas células mueran, lo que da lugar a un círculo vicioso. Esto se debe a que las células de Paneth de la capa de mucosa intestinal producen sustancias antimicrobianas y, por tanto, garantizan el equilibrio bacteriano en los intestinos.
La pérdida de esas células cambia la composición del microbioma. Las bacterias beneficiosas, como los clostridios, son atacadas y ya no pueden desempeñar su función reguladora. Esto vuelve a activar el sistema inmunitario.
Fármacos
"Creemos que este principio podría aplicarse también a otras enfermedades inflamatorias del intestino y no solo a los pacientes con XLP2", afirma otro de los responsables del estudio, Percy Knolle. También se ha observado un mal funcionamiento de las células de Paneth en muchos pacientes con enfermedades intestinales inflamatorias de diversas causas.
Estos conocimientos podrían abrir importantes vías para el desarrollo de nuevos fármacos. Los pacientes con inflamación intestinal crónica han sido tratados durante muchos años con fármacos que inhiben los receptores del TNF. Sin embargo, estas moléculas no son muy específicas y desactivan tanto el TNFR1 como el TNFR2.
"Nuestros experimentos demuestran que sería mejor contar con un inhibidor selectivo para el receptor TNFR1", afirma Yabal. Tampoco está claro por qué algunas personas responden muy bien a este tratamiento mientras que otras no muestran ninguna respuesta.
En consecuencia, el equipo quiere ahora dirigir su atención al sistema inmunitario adaptativo, que aprende a lo largo de la vida de un individuo a través del contacto con patógenos y forma antígenos especiales, y estudiar también su papel especial en el intestino.
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