El Centro de Investigación Biomédica en Red de Cáncer (CIBERONC), a través del grupo de investigación liderado por Xosé R. Bustelo, perteneciente también al Centro de Investigación del Cáncer de Salamanca, acaba de descubrir que el gen VAV1, habitualmente implicado en la formación de una amplia gama de tumores, puede también ejercer papeles implicados en la supresión de algunos tipos específicos de leucemia linfoblástica aguda de linfocitos T.
Esta leucemia es el cáncer pediátrico más frecuente y, todavía hoy, tiene muchos retos para un diagnóstico y tratamiento adecuados. Este descubrimiento acaba de ser publicado en la prestigiosa revista científica Cancer Cell. En este, se cita la identificación un gen que actúa como un freno clave en la formación de la LLA-T.
A través del uso de ratones modificados genéticamente, líneas celulares representativas de LLA-T y células derivadas de pacientes, este trabajo permitió identificar a VAV1 como uno de genes supresores que evitan la formación de estos tumores y, posteriormente, establecer el mecanismo molecular que media este efecto antitumoral.
Este mecanismo se basa en controlar los niveles de una proteína, denominada ICN1, que actúa como acelerador en la formación deestos tumores. Como resalta el Dr. Bustelo, “nuestro trabajo ha demostrado que VAV1, a través de la formación de un complejo multiproteico con la proteína CBL-B, “come” literalmente al acelerador ICN1 haciendo que éste desaparezca de las células tumorales. Esto hace que se pare el crecimiento de las mismas y que eventualmente se mueran”.
El trabajo también ha identificado la estrategia que las células tumorales desarrollan para eliminar este freno, el cual se basa la generación de alteraciones genéticas que provocan la activación espuria de unas proteínas denominadas TLX. Éstas reprimen la expresión del gen VAV1 en las células tumorales mutadas y, como consecuencia, “borran” el freno que para la expansión incontrolada de las mismas.
"Pese a ello – añade el Dr. Bustelo– hemos podido demostrar que si reactivamos VAV1 podemos volver a parar el crecimiento de estas células alteradas genéticamente e inducir su muerte de forma muy rápida. Esto sugiere que, a largo plazo, podría ser factible el diseño de vías terapéuticas que pudiesen reproducir el mismo efecto en pacientes”.
VAV1 muestra un comportamiento de Dr. Jekyll o Mr. Hyde dependiendo del tipo tumoral Una sorpresa que surgió en este trabajo fue el hecho mismo del descubrimiento de VAV1 como un gen implicado en la supresión tumoral. Ello se debe a que trabajos previos habían demostrado que este gen y otros similares favorecen el crecimiento y metástasis de diversos tipos tumorales.
Según destaca el primer firmante de este trabajo, el Dr. Javier Robles-Valero, “Esto indica que estos genes pueden actuar como el famoso Dr. Jekyll and Mr. Hyde del libro de Stevenson dependiendo del tipo de células o tumor en el que se encuentren activos”. Sin embargo, el trabajo que se publica en Cancer Cell también ha permitido descubrir que estas dos funciones antagónicas de VAV1 se ejecutan a través de procesos moleculares diferentes.
Esto sugiere que se podrán diseñar terapias específicas en un futuro inmediato que permitan inactivar las funciones protumorales o recrear las funciones antitumorales de este gen dependiendo del tipo de alteración del mismo en pacientes. Como apunta el Dr. Bustelo, “esto nos hará replantear nuestros estudios en un futuro inmediato, puesto que hasta ahora todo el esfuerzo del laboratorio se había centrado en inhibir al Mr. Hyde que causa tumores.
A partir de ahora también tendremos que ver a través de qué estrategias podremos mantener o volver al Dr. Jekyll antitumoral cuerdo todo el tiempo”.Apoyo al trabajo Este trabajo representó un tour de force de casi seis años en los que colaboraron investigadores españoles traslacionales y clínicos pertenecientes al CIBERONC, el Centro de Investigación del Cáncer de Salamanca, la Universidad de Salamanca, el CSIC, el Institut del Mar d’Investigacions Mèdiques de Barcelona y el Hospital Sant Joan de Déu de Esplugues del Llobregat.
Como apunta el Dr. Bustelo, “este trabajo es un buen ejemplo de cómo investigadores de distintos ámbitos pueden trabajar en común para abordar de forma efectiva un problema de relevancia biológica y clínica. En este sentido, el hecho de pertenecer al CIBERONC ha facilitado muy mucho este trabajo colaborativo”. La realización del trabajo fue posible gracias a financiación recibida desde el Ministerio de Economía y Competitividad, la Junta de Castilla y León, la Worldwide Cancer Research Foundation del Reino Unido, la Fundación Ramón Areces y la Asociación Española de Investigación contra el Cáncer.