Un asuntocandente en la oncología actual es encontrar, entre todos los genespotencialmente implicados en el desarrollo o las propiedades malignas delcáncer, las mejores dianas terapéuticas posibles. Afrontar este problemaimplica contestar a dos preguntas independientes. Por un lado, determinar si lainhibición de una diana terapéutica de potencial interés es realmente efectivapara frenar el desarrollo del cáncer. Por otro lado, hay que saber los efectoscolaterales negativos que esta inhibición induce en los pacientes tratados.Solo aquellas dianas cuya inhibición afecte negativamente al cáncer sin crearefectos secundarios perniciosos en el organismo serán en última instancia deinterés.
Abordar estasdos preguntas a nivel preclínico tiene gran interés para seleccionaradecuadamente las mejores dianas terapéuticas y, con ello, evitar invertirgrandes sumas de dinero en el desarrollo de fármacos que al final seaninviables clínicamente por culpa de sus efectos colaterales en los pacientes.Lamentablemente, estos problemas son más frecuentes de lo que se piensa puestoque muchas de las moléculas que son esenciales para el crecimiento de lostumores también lo son para el funcionamiento normal de nuestros órganos. Elloconlleva que muchos fármacos hayan tenido que abandonarse en ensayos clínicosdebido los efectos nocivos que inducen en los pacientes.
Una forma de abordareste problema a nivel preclínico es desarrollar modelos animales que mimeticenlo más exacto posible los efectos positivos y nocivos asociados con laadministración de un fármaco contra las dianas tumorales de interés.
Esta vía deinvestigación ha sido abordada recientemente por el equipo del Dr. Xosé R.Bustelo, perteneciente al Centro de Investigación del Cáncer de Salamanca y delCIBER de Cáncer, para determinar el valor terapéutico de Vav2, una proteínaimplicada en distintos tumores como los de cabeza y cuello, mama yadrenocorticales. Para ello, este grupo de investigación utilizó técnicas demanipulación genética para generar ratones que, en vez de la formacompletamente activa de la proteína Vav2, expresasen versiones de Vav2 conniveles más bajos de actividad biológica.
Estudiosprevios basados en el uso de ratones modificados genéticamente en los que seeliminaba completamente la expresión de Vav2 en todo el organismo habíanmostrado las luces y sombras de esta oncoproteína como posible dianaterapéutica. Como indica el Dr. Francisco Lorenzo Martín, primer autor deltrabajo publicado en Oncogene, “por un lado se vio que la eliminación total deVav2 sí eliminaba el crecimiento de los tumores que se inducían en los ratoneslo que era, por tanto, muy positivo desde un punto de vista de interésterapéutico. Lamentablemente, estos estudios también mostraron que la eliminaciónde Vav2 conllevaba un alto precio a pagar: el desarrollo de problemascardiovasculares, renales y oculares muy serios en estos ratones. Esto, enprincipio, parecía indicar que Vav2 debería ser abandonada como posible dianaterapéutica”.
Sin embargo,como apunta la Dra. Sonia Rodríguez Fernández, coautora de este artículo,“estos modelos de ratón no recapitulan bien lo que pasa con la administraciónde fármacos, puesto que se basan en la eliminación, no la inhibición de laactividad biológica de las moléculas en estudio que es lo que pasa cuando seadministra un fármaco. Por lo tanto, los modelos animales clásicos no sirvenpara predecir adecuadamente los efectos de la administración de un fármaco enla clínica”.
Para solventareste problema, el grupo de investigación Dr. Bustelo desarrolló nuevos modelosanimales que mimetizaban de forma mucho más fidedigna los efectos positivos ynegativos provocados por la aplicación de fármacos que bloqueasen la actividadbiológica de Vav2 con distintos niveles de eficiencia. Como indica el Dr.Bustelo, “el análisis de estos ratones fármaco-miméticos nos permitióinvestigar si la inactivación de la actividad biológica de Vav2 era suficienteparar el crecimiento de los tumores, determinar los niveles de inhibición deVav2 mínimos que conseguir para dicho efecto y, también, predecir los efectossecundarios causados por dicha inhibición en los órganos sanos. Estos ratonesnos ayudaron también a contestar otra pregunta importante de posible interésclínico: si existen ventanas terapéuticas en las que es posible obtener efectosantitumorales positivos sin generar al mismo tiempo efectos colateralesnegativos”.
Los resultadosobtenidos en este trabajo demuestran que es posible obtener efectosantitumorales bastante eficaces incluso cuando la actividad biológica de Vav2no se inhibía al 100%. “Solo con inhibir aproximadamente un 70% la actividad deVav2 essuficiente para parar el crecimiento tumoral”, indica el Dr. LorenzoMartín. El trabajo también demostró que, dependiendo del nivel de inactivaciónde la actividad biológica de Vav2, es posible detener el crecimiento del cáncersin que se observe ningún efecto negativo en el sistema cardiovascular, losriñones o los ojos de estos ratones.
Estos datosindican, por tanto, que Vav2 sí puede ser una diana terapéutica de interés paradeterminados tipos de tumores. Esto sugiere que se puede iniciar con pasosfirmes al desarrollo efectivo de fármacos contra esta diana terapéutica.
El grupo delDr. Bustelo está compuesto por miembros pertenecientes al CSIC, la Universidadde Salamanca, la Fundación para la Investigación del Cáncer de Salamanca y elCIBER de Cáncer.
La financiaciónde este trabajo ha sido posible gracias a proyectos financiados por laWorldwide Cancer Research del Reino Unido, el Ministerio de Ciencia eInnovación, el Instituto de Salud Carlos III, la Asociación Española contra elCáncer (AECC) y la Junta de Castilla-León. La investigación se enmarcó dentrode los objetivos del proyecto de investigación del Programa de Mecanismos deProgresión Tumoral del CIBER de Cáncer, uno de cuyos objetivos precisamente esla identificación y validación preclínica de nuevas dianas antitumorales.
El salario deuno de los autores de este trabajo, el Dr. Javier Robles Valero, está financiadopor un Contrato de Investigador Sénior de la AECC.