Un nuevo estudio, desarrollada por el grupo dirigido porAvelino Bueno del Centro de Investigación del Cáncer (CIC-IBMCC) einvestigadores del Centro de Investigaciones Biológicas (CIB-CSIC), explicacómo se desactiva la ruta de la tolerancia al daño durante la síntesis de ADNen las horquillas de replicación.
El daño en el ADN es una de las mayores fuentes deinestabilidad genética y cáncer en los seres vivos. Para evitar lasconsecuencias del daño en el ADN, las células tienen tres tipos de rutas conservadasevolutivamente: la de activación de la respuesta al daño en ADN, los mecanismosde reparación y la ruta de tolerancia, que permite la replicación del genomaincluso con daño.
Conocer los mecanismos funcionales de cada una de ellas escrucial para entender los procesos de pérdida de estabilidad genómica,característica de las células tumorales. El grupo, dirigido por Avelino Bueno,está centrado en la caracterización funcional del proceso de tolerancia al dañoen el DNA.
Esta ruta tiene un papel clave en proteger la viabilidadcelular durante la replicación y lo hace de dos formas diferentes, bienpromoviendo el uso de ADN polimerasas especializadas alternativas, o bienmediante el cambio de molde para evitar aquellas lesiones en el ADN que bloqueanla síntesis procesiva normal.
Ambas ramas de la tolerancia son controladas mediante laubiquitilación de PCNA (antígeno nuclear de proliferación celular). Aunque elmecanismo que ubiquitina PCNA en nuestras células se conoce al detalle, sinembargo, el control de la desubiquitilación de este factor procesivo de lareplicación y su significado funcional eran hasta hace poco tiempodesconocidos.
“En los últimos años, nuestro grupo ha caracterizadomolecularmente este proceso e identificado sus componentes principales en dosmodelos experimentales diferentes. Este nuevo trabajo nos ha llevado a laidentificación de dos proteínas, Ubp10 y Ubp12, como las ubiquitín-proteasas deS.cerevisiae implicadas en este proceso” señala el profesor Bueno.
“Hemos comprobado que ambas actuan en las propias horquillasde replicación. Ubp10 y Ubp12 revierten in situ la ubiquitilación de PCNA tanpronto como esta se produce, y, de esta forma, evitan tanto el reclutamiento delas ADN polimerasas de translesión como el cambio de molde en los sitios desíntesis de novo de ADN. Nuestros datos ponen de manifiesto que ladesubiquitilación de PCNA es un eje central en el control de la tolerancia aldaño durante la replicación”, asegura el profesor del CIC.
La investigación ha sido publicada en la revistaespecializada en CellReports.