En la fibrosis hepática, el tejido conectivo excesivo seacumula en el hígado hasta que compromete su estructura y, posteriormente, sevan alterando las funciones de este órgano, a medida que los hepatocitos envías de regeneración intentan reemplazar y reparar el tejido dañado. Cuandoesta alteración es diseminada, se confirma la cirrosis, que puede derivar encáncer hepático. La incidencia estimada de estos tumores en España es de 5.862casos (4.252 varones y 1.610 mujeres), según el informe “Las cifras del cáncer en España 2017”,publicado por SEOM. Es el séptimo cáncer diagnosticado en varones y eldecimoséptimo en mujeres.
En este contexto, un trabajo publicado por Marina GarcíaMacia, investigadora del Instituto de Biología Funcional y Genómica (IBFG),centro mixto de la Universidad de Salamanca (USAL) y el Consejo Superior deInvestigaciones Científicas (CSIC), demuestra que la inhibición de la proteínaMethyl-CpG binding protein 2 (MeCP2) frena el desarrollo de la fibrosishepática en experimentos in vivo llevados a cabo en ratones.
El hallazgo, publicado en la prestigiosa revista Gastroenterology,abre la vía al desarrollo de nuevos fármacos que sean capaces de desactivar lareplicación celular que se pone en marcha por la acción de esta proteína, entreotras, dando lugar al desarrollo de la fibrosis hepática.
“Esta proteína controla a las células estrelladas (llamadasasí por su forma) máximas responsables del desarrollo de esta enfermedad;cuando sufren un daño, se activan y ponen en marcha la proliferación celular,sobre todo cuando encontramos la fosforilación que marca la activación de laproteína. Cuando modificas esa proteína directamente, la fibrosis hepática vamucho más lenta, se detiene, porque las células no se pueden diferenciar”,asegura la investigadora.
Así, la modificación de esta proteína actúa “como una manomágica”, añade Marina García; y, además, es un proceso relativamente sencillopara poderlo desarrollar en un fármaco. De hecho, el grupo Fibrosis Lab, de laUniversidad de Newcastle, donde Marina García Macia llevó a cabo dichainvestigación durante una estancia postdoctoral, trabaja con compañíasfarmacéuticas para la transferencia del conocimiento.
El descubrimiento de la proteína MeCP2
La investigadora de la USAL partía de la base de que laproteína Methyl-CpG binding protein 2 (MeCP2) se requiere para el desarrollo dela fibrosis hepática en ratón. MeCP2 es una proteína que se une a zonasmetiladas de ADN para regular su transcripción (se trata de procesosdenominados epigenéticos, puesto que no están cifrados en el ADN, peromodifican su expresión) y con este trabajo, se investigaron los efectos de ladelección de MECP2 en el fenotipo de las células estrelladas y en fibrosishepáticas.
Para ello, se realizó el experimento in vivo enratones. “Con un ratón al que le faltaba esa proteína entera, y con otroanimal, en el que modificamos la base de la fosforilación, en vez de unaserina, utilizamos una alanina; así, aunque la proteína estuviera presente, nofuncionaba. En ambos casos, vimos que la fibrosis no se desarrollaba igual, ibamucho más despacio”, explica Marina García.
A estos animales, llevados en paralelo con sus controles, seles indujo fibrosis hepática mediante carbono tetraclorhidro, y se les analizóel hígado y las células estrelladas, viendo como su proliferación fue reduciday los ratones mostraron más resistencia a la fibrosis hepática.
Con todo, “de los estudios realizados tanto con los ratonesque no expresan MeCP2 como aquellos que no fosforilan la serina 80, podemosconcluir que la fosforilación de MeCP2 es requerida para la proliferación delas células estrelladas y para la inducción de la fibrosis. Los genes queregula MeCP2 en las células estrelladas son los requeridos para la replicacióny reparación de ADN. Estrategias para inhibir la fosforilación de MeCP2 en laserina 80 deberían llevarse a cabo para el tratamiento de la fibrosishepática”, concluye la investigadora.
La fibrosis hepática constituye un importante problemasanitario a nivel mundial por su creciente prevalencia y la falta deaproximaciones terapéuticas efectivas, debido fundamentalmente a los efectos dela infección de la hepatitis, el hígado graso, el deterioro hepático asociadoal consumo de alcohol o tratamientos hormonales especialmente agresivos.
Enfermedad de Batten
La investigadora de la Universidad de Salamanca MarinaGarcía Macia, licenciada en Biología y doctora en Biología Celular por laUniversidad de Oviedo y actualmente contratada Sara Borrell posdoctoral por elInstituto de Salud Carlos III, está adscrita al grupo de investigación de“Neuroenergética y Metabolismo” del doctor Juan Pedro Bolaños en el IBFG.
En este laboratorio trabaja actualmente en la búsqueda denuevos fármacos para la enfermedad de Batten, un trastorno mortal y hereditariodel sistema nervioso que comienza en la niñez, y dada su gravedad, losafectados no llegan a adultos.
Artículode referencia:
“FibrogenicActivity of MECP2 Is Regulated by Phosphorylation in Hepatic Stellate Cells”.
Moran-Salvador E1, Garcia-Macia M1, Sivaharan A1, SabaterL1, Zaki MYW1, Oakley F1, Knox A1, Page A1, Luli S1, Mann J2, Mann DA1. Gastroenterology.2019 Jul 25. pii: S0016-5085(19)41126-8. doi: 10.1053/j.gastro.2019.07.029