El dolor crónico es algo que incapacita el día a día de una persona y que, por el momento, no se ha encontrado una solución final para resolverlo y dar mejor calidad de vida a los pacientes que lo sufren.
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Vivir con un dolor crónico conlleva a experimentar entre otras cosas, trastornos del sueño, disminución o perdida del apetito, pérdida de peso…. En España, un 20% de la población padece dolor crónico por causas subyacentes muy diversas. Se cree, que en su mayoría son debidas a daños en las vías nerviosas somatosensoriales para los que las terapias farmacológicas actuales resultan ineficaces, por lo que, se necesita seguir avanzando en el estudio de cómo se inicia y modula el dolor, para la búsqueda de nuevas dianas terapéuticas.
El grupo de investigación de la Universidad de Salamanca “Neurobiología de las neurotrofinas” dirigido por Juan Carlos Arévalo Martín, profesor del Departamento de Biología Celular y Patología, ha descubierto un nuevo mecanismo de modulación del dolor.
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Concretamente, el estudio describe una función en la nocicepción y el dolor hasta ahora desconocida de ARMS/Kidins220, una proteína relacionada con el cáncer y el desarrollo neuronal.
Juan Carlos Arévalo, explica en una entrevista a SALAMANCA24HORAS.COM como es este proceso detalladamente y en qué consiste:
- El grupo de investigación de la Universidad de Salamanca, ¿quiénes lo forman? y ¿cuál es la función de cada uno en el descubrimiento del nuevo mecanismo de modulación del dolor?
- El grupo de investigación “Neurobiología de las neurotrofinas” en la actualidad está compuesto por los siguientes miembros: Juan Carlos Arévalo, Profesor Titular de la USAL e Investigador del INCyL e IBSAL; Laura Calvo Enrique, contratada postdoctoral; Daniel Cañada García, contratado predoctoral; Cristina Vicente García, técnico de laboratorio y Francisco José González Calvo, estudiante de Máster. Previamente, formó parte del laboratorio Julia Sánchez Sánchez, principal autora del estudio y que es la primera firmante del artículo publicado en la revista PAIN. Además, participó el Dr. Dionisio Martín-Zanca, que falleció hace un año y pertenecía al IBFG.
- ¿Cómo o por qué se origina el dolor?
- La definición que da la Asociación Internacional para el estudio del dolor en 2020, es que el dolor es “una experiencia sensorial y emocional desagradable asociada con, o parecido al asociado con daño tisular real o potencial”.
- Así podemos decir que el dolor es un mecanismo de defensa frente a estímulos peligrosos o nocivos. En sí mismo, el dolor es beneficioso pues nos protege de daños externos, pero se convierte en una enfermedad cuando se cronifica y ya no realiza su función causando malestar general, ansiedad, etc.
- El dolor crónico afecta aproximadamente a un 20% de la población europea, por lo que podemos decir que es una epidemia. Con un porcentaje tan alto de población sufriendo dolor crónico, esta patología es un gran lastre tanto a nivel social como económico, con un coste estimado en España de 16.000 millones de euros/año.
- Las consultas por dolor crónico suponen un gran porcentaje de la carga asistencial de los médicos por lo que la curación del dolor crónico es uno de los mayores retos a los que se enfrenta nuestra sociedad.
- Los tratamientos que hay hoy en día para el dolor crónico, antiinflamatorios no esteroideos tipo ibuprofeno y opioides, tienen varios problemas, por una parte, suelen ser ineficientes porque no abordan la verdadera causa de este dolor crónico y por otra tienen efectos secundarios no deseados.
- ¿Qué describe el estudio?
- Nuestro proyecto ha consistido en la identificación del papel de una proteína en la nocicepción, qué es el mecanismo por el que nuestro cuerpo detecta los estímulos dolorosos. Es importante no confundir el término nocicepción con dolor, ya que el dolor, que tiene un componente subjetivo y psicológico, es el resultado de la nocicepción y la interpretación que el cerebro hace de ese estímulo.
- Nosotros hemos descubierto qué la proteína ARMS/Kidins220 está implicada en el proceso de la nocicepción. Hemos llegado a la conclusión de su implicación en la nocicepción utilizando ratones modificados genéticamente en los que los niveles de la proteína fueron reducidos. Estos ratones responden de forma incrementada al calor, picante (capsaicina) y estímulos inflamatorios, con respecto a ratones con los niveles normales de la proteína, ratones control.
- Además, estos efectos fueron específicos para los estímulos mencionados anteriormente, ya que estímulos de frío o mecánicos no provocaron cambios en la respuesta entre los distintos ratones. También observamos que los niveles de esta proteína en ratones control se reducen en respuesta a la capsaicina, lo que nos indicó que la regulación de sus niveles es muy importante para la respuesta nociceptiva. Este último hallazgo es muy relevante ya que sugiere que hay una modulación de la proteína ARMS/Kidins220 en respuesta a estímulos dolorosos.
- Con el objeto de averiguar que hace la proteína, es decir, el mecanismo de acción, y en base a estudios que habíamos publicado anteriormente, generamos otros ratones modificados genéticamente en los que además de reducir los niveles de ARMS/Kidins220 se eliminó la expresión de otra proteína denominada BDNF. Esta última ya había sido implicada en nocicepción y nosotros habíamos descrito en un artículo previo en 2018 que ARMS/Kidins220 regulaba su secreción.
- Lo que observamos en estos nuevos ratones es que la hipersensibilidad al dolor en los ratones con niveles reducidos de ARMS/Kidins220 desaparecía en ausencia de BDNF. Estudios adicionales que realizamos nos indicaron que la secreción de BDNF estaba incrementada en respuesta a capsaicina en los ratones con los niveles reducidos de ARMS/Kidins220 y, como consecuencia, aquellos ratones en los que se ha eliminado BDNF no respondían ni al calor, capsaicina o inflamación.
- ¿Qué es la proteína ARMS/Kidins220?
- ARMS/Kidins220 es una proteína de expresión ubicua y muy elevada en el sistema nervioso durante el desarrollo, pero más reducida en el adulto. Es una proteína que se denomina “de andamiaje” ya que se encarga de acercar unas proteínas a otras para que se puedan formar complejos proteicos funcionales. Fue identificada en el año 2000 y previo a este estudio se había implicado en el desarrollo del sistema nervioso por estudios en cultivos celulares y en animales de experimentación modulando la señalización a distintos factores de crecimiento y, en los últimos 4-5 años, se ha observado que mutaciones de la proteína en humanos provocan alteraciones del sistema nervioso, que muchas veces son incompatibles con la vida al detectarse dichas mutaciones en fetos abortados.
- ¿Cuántos años de investigación conlleva esto? Y ¿qué llevó a investigar esto?
- Este proyecto comenzó alrededor de 2016 cuando Julia se incorporó al laboratorio para realizar su tesis doctoral. Hay que tener en cuenta que estos estudios con ratones llevan mucho tiempo al necesitar obtener un número de animales suficiente para obtener datos que fueran estadísticamente significativos. Además, tuvimos el contratiempo de la pandemia del COVID-19 ya que a mediados de marzo de 2020 tuvimos que reducir las colonias de ratones al mínimo por la incertidumbre de si se pudieran atender por el personal del animalario de la Universidad de Salamanca.
- Esto conllevó un retraso de unos 8-10 meses en el desarrollo del trabajo, ya que cuando regresamos al laboratorio, junio de 2020 tuvimos que comenzar a generar ratones. Este proyecto es el resultado del extenso y brillante trabajo correspondiente a la tesis doctoral de Julia Sánchez Sánchez.
- Pensamos que ARMS/Kidins220 podría tener una función destacada en la nocicepción ya que habíamos descrito que participaba en algunas de las funciones del factor de crecimiento nervioso (NGF) y su receptor TrkA. Tanto NGF y TrkA se habían implicado en la modulación del dolor ya que ratones sin ninguna de las dos proteínas y pacientes con mutaciones en cualquiera de los genes para estas proteínas son insensibles al dolor, con las consecuencias que eso acarrea.
- ¿Qué se ha usado para la investigación?
- Para llevar a cabo esta investigación utilizamos un ratón generado por nuestro laboratorio en colaboración con el Dr. Lino Tessarollo (Instituto del Cáncer de los Institutos Nacionales de Salud Americanos), en el que los niveles de la proteína ARMS/Kidins220 se podían modular en determinadas células y tejidos al cruzarlo con otro ratón.
- De esa manera redujimos específicamente los niveles de la proteína en células que expresaban el receptor TrkA para investigar el papel de ARMS/Kidins220 en la nocicepción y analizamos su comportamiento en respuesta a distintos estímulos.
- También, utilizamos aproximaciones bioquímicas para detectar proteínas, de biología celular como inmunofluorescencia e inmunohistoquímica para observar la expresión de proteínas en determinados tipos celulares, de biología molecular para generar vectores de expresión de proteínas y lentivirus que posteriormente infectaron cultivos neuronales de ganglios raquídeos para modular los niveles de ARMS/Kidins220.
- ¿Qué tiene que ver el calor y el picante en este estudio? ¿Cómo afecta?
- La relación entre calor y picante es que ambos fenómenos actúan a través del mismo receptor (TRPV1) de membrana de las neuronas. TRPV1 es un canal que permite el paso de iones a través de la membrana en respuesta al calor o al picante desencadenando distintas vías de señalización celular.
- Al usar el mismo receptor la sensación que se tiene con el picante es muy similar al calor y por eso cuando tomamos productos picantes sentimos calor y se desarrolla la sudoración para aliviarlo.
- Por último, ¿creéis que en un futuro esto se podría usar para paliar el dolor de forma rápida? ¿cómo actuaria en el foco del dolor?
- Esta pregunta es muy difícil de contestar, ojalá, pero con los resultados que tenemos ahora mismo es imposible. Es necesario avanzar mucho más en el conocimiento de la proteína ARMS/Kidins220 para ver cómo se pueden modular sus niveles y si se pudiera realizar de forma farmacológica.
