Relación epidemiológica entre cáncer de mama y envejecimiento
Existe una doble asociación entre cáncer de mama y la edad. Por una parte, la incidencia del cáncer de mama aumenta con la edad, de modo que el envejecimiento es el factor epidemiológico más importante asociado a la incidencia del cáncer de mama, al menos hasta la menopausia. Este hecho también sucede con muchos tipos de tumores, cuya incidencia aumenta con la edad. Por otra, el cáncer de mama es más agresivo en mujeres más jóvenes. De modo que, aunque el cáncer de mama en pacientes jóvenes suele tener características biológicas de mayor agresividad, la juventud de la paciente es, en sí misma, un factor independiente de agresividad. Por el contrario, en mujeres mayores el tumor suele ser menos agresivo. No se sabe por qué existe esta relación entre la edad y el comportamiento del cáncer de mama. En esta investigación se planteó en qué medida este comportamiento está relacionado no tanto con la edad cronológica de las pacientes, sino con la edad biológica.
En este sentido, desde el punto de vista científico, es muy relevante distinguir entre edad cronológica y edad biológica. La edad cronológica figura en nuestro documento nacional de identidad; la edad biológica se refiere más al estado funcional y de salud de un individuo. Todos sabemos que hay personas que no aparentan la edad que tienen y otras que parecen mayores de lo que realmente son. Esto no sólo es verdad en el aspecto externo, también lo es en la capacidad funcional de los distintos órganos del cuerpo (aunque no tienen por qué coincidir un aspecto externo juvenil con una “juventud orgánica”). Además, la edad biológica de un individuo es difícil de determinar, pues es algo muy complejo que debe reflejar el estado funcional de los diferentes órganos del cuerpo. Pero sí es posible identificar lo que hemos denominado en este estudio una “edad biológica parcial” que refleje para un órgano concreto el estado funcional en ese individuo y si es, o no, el que le correspondería para su edad cronológica.
El cáncer de mama y el envejecimiento son procesos o fenotipos de génesis compleja
Todas las enfermedades son consecuencia de la interacción entre nuestra información genética, heredada de nuestros padres, y las condiciones ambientales (dieta, ejercicio, tabaco, contaminación, etc.). El cáncer no hereditario (el más frecuente) y el envejecimiento son procesos llamados de génesis compleja. Estos procesos se caracterizan porque en ellos la influencia ambiental es muy importante y, en cambio, la influencia genética tiene menos peso, pero existe y está constituida por muchos genes. Cada uno de esos genes tiene poco efecto por sí solo, pero todos juntos interaccionan entre sí y con el ambiente, y así ejercen una mayor influencia sobre la aparición de la enfermedad. Estos genes se localizan en regiones genómicas que se denominan QTL (de Quantitative Trait Loci o regiones de rasgo o fenotipo cuantitativo).
Las enfermedades y los fenotipos o procesos de génesis compleja se producen por acción de otros, denominados procesos o fenotipos intermedios. La hipótesis de trabajo del grupo de investigación fue que la existencia de vínculos epidemiológicos entre el cáncer de mama, en cuanto a su incidencia y agresividad, y el envejecimiento, indicaba que ambos procesos deberían de compartir algunos mecanismos fisiopatológicos y patogénicos (celulares y moleculares) comunes de desarrollo, es decir, que debían de compartir alguno de estos procesos o fenotipos intermedios.
Uno de los procesos que en la bibliografía se han asociado tanto al envejecimiento como a la mayor susceptibilidad al cáncer es el estrés oxidativo. Éste es consecuencia de actividades inflamatorias, pero también del metabolismo de los seres vivos; gracias al mismo producimos energía para permanecer vivos, pero también moléculas que se denominan radicales libres y que dañan el organismo. Estos radicales libres dañan nuestros genes y favorecen tanto la aparición de cáncer como la del envejecimiento. El estrés oxidativo se podría considerar como un fenotipo intermedio común de ambos procesos, cáncer y envejecimiento, porque contribuye al desarrollo de ambos rasgos complejos. En este estudio se identificó la edad biológica en función del grado de estrés oxidativo y se estudió el comportamiento del cáncer de mama en función de la edad cronológica y de la edad biológica.
Resultados obtenidos en este trabajo
En este trabajo se comprobó que el cáncer de mama se desarrolló con un comportamiento similar a la población humana. Así, la muestra de ratones generada desarrolló mayor incidencia de cáncer de mama con la edad, hasta un punto, y además fue más agresivo en los ratones jóvenes que en los ratones viejos. Posteriormente, se identificó la edad biológica y el grado de envejecimiento biológico (definido éste como la edad biológica menos la edad cronológica) de los ratones en función del estrés oxidativo.
Para la definición de la edad biológica en función del estrés oxidativo se tuvo en cuenta que éste es a su vez en un fenotipo complejo, al que se asocian multitud de fenotipos intermedios. Así, se partió de más de cien fenotipos intermedios directa o indirectamente relacionados con estrés oxidativo. Un modelo matemático multivariante identificó los fenotipos intermedios relacionados con estrés oxidativo que definieron la edad biológica. De modo que aquellos ratones más jóvenes que lo que les correspondía para su edad, presentaron niveles más altos en suero de magnesio, y colesterol HDL; y niveles más elevados en hígado de la proteína AKT1 y niveles más bajos de glutatión total. En este trabajo se propone que es posible seguir una estrategia similar en humanos para definir la edad biológica basada en estrés oxidativo u otros parámetros.
Después se estudió el comportamiento del cáncer de mama en función de la edad biológica. Así, se comprobó que los ratones que desarrollaron un cáncer de mama más agresivo, aunque eran cronológicamente más jóvenes, fueron, desde el punto de vista biológico, más viejos. Y, por el contrario, aquellos ratones que desarrollaron el tumor muy tardíamente o que no lo desarrollaron después de dos años, aunque eran cronológicamente más viejos, sin embargo, desde el punto de vista de su estrés oxidativo fueron biológicamente más jóvenes.
En este trabajo, además, se identificaron regiones genómicas de rasgo cuantitativo asociadas al grado de envejecimiento biológico de los ratones. Éstas se localizaron en los cromosomas 2 y el 15. Después se planteó en qué se diferenciaban los ratones biológicamente jóvenes y los viejos. Para ello, se estudió el perfil de expresión de los genes en el hígado de los animales. Se eligió este órgano por su importancia en el metabolismo y la importancia de este último en el metabolismo y el estrés oxidativo. Así, se observó que los patrones de expresión de genes en el hígado de los ratones biológicamente jóvenes estaba enriquecido en la expresión de genes relacionados con la actividad mitocondrial, mientras que en los biológicamente viejos estaba enriquecido en la expresión de genes relacionados con la inflamación y la respuesta a infecciones. Uno de estos genes fue Zbp1 implicado en la respuesta a infecciones víricas, cuya expresión fue más elevada en los ratones biológicamente viejos.
Aparte de estos resultados, y de forma muy resumida, este estudio identifica multitud de regiones QTL asociadas a distintos aspectos relacionados con el estrés oxidativo, al comportamiento del cáncer de mama y a la edad biológica.
Por último, resaltar que este ha sido un trabajo multidisciplinar, donde aparte del laboratorio 7 del Centro de Investigación del Cáncer dirigido por el Dr. Jesús Pérez Losada (con mención particular a los Dres. María del Mar Sáez Freire y Adrián Blanco Gómez, co-primeros autores del estudio), han participado grupos de bioinformática de la Facultad de Medicina de la Universidad de Greifswald (Alemania), División del Biología de Sistemas del Lawrence Berkeley National Laboratory (EE.UU.), los Departamentos de Bioestadística y de Cirugía de la Universidad de Salamanca, la Unidad de Bioinformática de Nucleus/Universidad de Salamanca y el Servicio de Bioquímica del Hospital Universitario de Salamanca.
