El síndrome linfoproliferativo autoinmune (ALPS), es una enfermedad rara, que como su nombre adelanta, es auto-inmune y suele manifestarse en los primeros años de vida. El origen de esta enfermedad congénita y hereditaria se debe a la incapacidad para regular la homeostasis de linfocitos. En consecuencia, las manifestaciones clínicas más comunes de este síndrome son la expansión linfoide con inflamación de los ganglios linfáticos (linfoadenopatía), agrandamiento del bazo (esplenomegalia) y del hígado (hepatomegalia), enfermedad auto-inmune con citopenias, es decir, con disminución de alguna o de todas las células presentes en la sangre, como por ejemplo las plaquetas (trombocitopenia) o los glóbulos rojos (que disminuyen a un ritmo más rápido del que se pueden reemplazar, generándose anemia hemolítica, así como linfoma.
La causa que origina está enfermedad es un grupo heterogéneo de alteraciones de genes que regulan fenómenos de apoptosis. La apoptosis es una serie de procesos moleculares que conducen a la muerte celular, gracias a la apoptosis nuestro cuerpo elimina las células innecesarias o anormales. En este sentido, las mutaciones que afectan a la función inductora de apoptosis mediada por FAS (también llamado CD95) y su ligando (FAS-L) receptor de la familia TNF Fas/CD95 dan lugar a enfermedades autoinmunes y linfoproliferativas.
Como la mutación en el gen FAS está en el origen del síndrome linfoproliferativo autoinmune (ALPS), puede estimular la activación de las células T (de la sangre) y promover tanto el crecimiento de células tumorales como la metástasis, su estudio en profundidad puede abrir nuevas vías terapéuticas. La comprensión de esta enfermedad conlleva analizar con detenimiento la señalización celular, es decir, determinar cómo las células responden a sustancias del exterior de la célula, analizando cómo las señales pasan de una molécula a otra en el interior de la célula, como son esas cascadas de señalización intracelular, así como su localización subcelular. Identificar las diferencias entre la señalización celular de un organismo sano o patológico es crucial para diseñar nuevos tratamientos o mejorar el diagnóstico de determinadas enfermedades. La multiplicación o la apoptosis celular son el resultado de una señalización celular concreta. En este contexto, el grupo de investigación dirigido por Manuel Fuentes ha participado en un estudio multidisciplinar e internacional donde han analizado la señalización defectuosa del gen FAS y su vinculación con el desarrollo de ALPS.
Otra de las características comunes en APLS es la concentración en la sangre superior a la normal de un grupo de proteínas sanguíneas, denominadas gammaglobulina. Algunas de estas proteínas actúan como anticuerpos, a pesar de esta condición, paradójicamente estas proteínas se diferencian menos células de memoria convencionales de las células B del centro germinal (donde se producen estas células de memoria) que expresan FAS. Sin embargo, la resistencia a apoptosis inducida por FAS y que caracteriza ALPS, no explica este fenotipo. Para poder comprender la base biológica que hay detrás de este fenotipo, en esta investigación, se ha caracterizado detalladamente la diferenciación de células B en ALPS, especialmente en el estudio pormenorizado en los defectos de la señalización intracelular no-apoptótica de FAS.
Gracias a este trabajo se ha identificado un nuevo papel de “interruptor” de la señalización intracelular entre las células B extrafoliculares y el centro germinal, donde se ha identificado la regulación de la proteína mTOR y su señalización. Esta proteína tiene la función de controlar entre otras funciones la supervivencia y multiplicación celular y se sabe que mTOR es más activa en algunos tipos de células cancerosas que en las células normales.
Señala Manuel Fuentes “los resultados sugieren que la señalización no apoptótica de FAS actúa como un “interruptor” y el defecto en la modulación de este circuito intracelular podría explicar la alta concentración en sangre de gammaglobulina y el bajo número de células B de memoria en los pacientes con APLS. Es decir, que estos resultados abren nuevas oportunidades terapéuticas y de diagnóstico, incluso pueden facilitar seguimiento de la enfermedad e incremento de la calidad de vida de estos pacientes de ALPS”.
Un aspecto relevante del trabajo publicado es el empleo de la proteómica espacial, que permite detectar no solo la función de las proteínas, sino también su localización y como su función se modifica de acuerdo a los cambios en la localización, como muestra la siguiente imagen. Esta metodología puede aplicarse en el estudio de otras enfermedades en las que el sistema inmune y su respuesta son relevantes. 2022 y financiada por el Ministerio de Ciencia e Innovación.
Esta investigación ha requerido la participación de muchos grupos de investigación, tanto básicos, clínicos y traslacionales y ha contado con la extraordinaria dirección de Marta Rizzi y su grupo en la Universidad de Freiburg en Alemania. Los resultados han sido publicados en la revista Science Immunology, que cuenta con gran prestigio en el ámbito de la inmunología.
