Los linfocitos T son las ce?lulas de la sangre encargadas de destruir las ce?lulas malignas que se originan ocasionalmente en nuestros o?rganos asi? como aque?llas que han sido infectadas por virus y otros pato?genos. Tambie?n son responsables de regular otras ce?lulas del sistema inmune que median la destruccio?n de agentes externos que invaden de manera habitual nuestro organismo. Pese a estas funciones positivas, los linfocitos T sufren en algunos casos alteraciones gene?ticas que los hacen pasar de agentes protectores a ce?lulas malignas causantes de tumores. Uno de los ca?nceres ma?s frecuentes que se originan a partir de estas ce?lulas son los denominados linfomas de ce?lulas T perife?ricas. Estos tumores presentan una alta incidencia (entre un 10 a un 15% de todos los tumores que se originan de las ce?lulas de la sangre), caracteriza?ndose por exhibir una alta malignidad y agresividad. Entre estas propiedades malignas se encuentran la alta resistencia ante terapias convencionales y, cuando los pacientes si? responden a las mismas, la alta probabilidad de reproducirse nuevamente tras el cese del tratamiento. Debido a todo ello, estos tumores todavi?a muestran hoy en di?a tasas de supervivencia muy bajas que, en nuestro pai?s, rondan so?lo el 30%.
A pesar de trabajos intensivos realizados durante estos u?ltimos an?os para identificar marcadores diagno?sticos fiables y nuevos tratamientos, el diagno?stico de estos tumores es todavi?a muy difi?cil e, incluso hoy en di?a, un 30% de ellos se diagnostican como linfomas T de “origen poco claro”. Por ello, la elucidacio?n de las causas que lo originan tiene un alto intere?s para diagnosticar y tratar de forma ma?s efectiva este tipo de tumor.
En un arti?culo cienti?fico publicado esta semana, un grupo multice?ntrico, entre los que se encuentra el laboratorio del Dr. Xose? R. Bustelo del Centro de Investigacio?n del Ca?ncer de Salamanca, ha descrito la identificacio?n de varios genes que esta?n alterados frecuentemente en los linfomas de ce?lulas T perife?ricos de “origen poco claro”. Entre e?stos se encuentra el proto-oncoge?n VAV1, el cual se ha encontrado alterado gene?ticamente (mutado) en un 12% de pacientes analizados. En el mismo estudio, alteraciones en este gen fueron detectadas tambie?n con frecuencias ma?s bajas (3-7% de los pacientes) en otro tumor relacionado, el linfoma de ce?lulas T angioinmunobla?stico. Aunque de menor frecuencia epidemiolo?gica, este tumor presenta propiedades malignas similares al de ce?lulas T perife?ricas.
Como resalta el Dr. Bustelo, “Lo interesante no es so?lo el hecho de haber encontrado mutaciones con alta frecuencia en el gen VAV1 en estos tumores, sino tambie?n que muchas de e?stas originan mole?culas hiperactivas que, por tanto, probablemente contribuyan al desarrollo de este tipo de tumores. Gracias a estudios previos de nuestro laboratorio, podemos saber tambie?n que muchas de estas mutaciones usan como diana «puntos calientes» implicados en la regulacio?n normal de VAV1 en linfocitos T sanos, lo que nos permite explicar de manera racional el mecanismo molecular por el cual estas mutaciones promueven la hiperestimulacio?n incontrolada de esta mole?cula en los linfomas que hemos estudiado”. El Dr. Javier Robles, uno de los componentes del grupo del Dr. Bustelo que ha participado en este estudio, sen?ala tambie?n que: “Dado que la oncoprotei?na VAV1 tiene una actividad biolo?gica potencialmente factible de poder ser inhibida por fa?rmacos, estos hallazgos establecen tambie?n una posible diana para el desarrollo de tratamientos farmacolo?gicos ma?s efectivos contra esta enfermedad a largo plazo”. En todo caso, los investigadores sen?alan que uno de los problemas con los que habra? que enfrentarse en un futuro pro?ximo es el hecho de que estos tumores son altamente heteroge?neos en cuanto al nu?mero de alteraciones gene?ticas que presentan, lo que sugiere que “dependiendo del tipo de mutaciones que alberguen, habra? pacientes que exhibira?n comportamientos cli?nicos diferentes tanto en su evolucio?n cli?nica como en la respuesta a tratamientos”. Esta complejidad implica que el estudio ha de extenderse a un nu?mero muy grande de pacientes con el fin de poder asignar a cada firma molecular un comportamiento cli?nico especi?fico.
El grupo del Dr. Bustelo trabaja en el Centro de Investigacio?n del Ca?ncer de Salamanca, un centro mixto del Consejo Superior de Investigaciones Cienti?ficas y la Universidad de Salamanca. Este laboratorio forma parte integrante tambie?n de la Red Tema?tica de Investigacio?n Cooperativa en Ca?ncer (RTICC) y del Centro de Investigacio?n Biome?dica en Red de Ca?ncer (CIBERONC), un organismo creado recientemente por el Instituto de Salud Carlos III con el fin de coordinar la investigacio?n oncolo?gica tanto ba?sica como traslacional a nivel nacional.
En el trabajo han participado tambie?n los grupos de la RTICC y CIBERONC liderados por los hemato?logos Eli?as Campo (Instituto de Investigaciones Biome?dicas Pi i Sunyer de Barcelona) y Miguel A. Piris (Instituto de Investigacio?n Sanitaria de Valdecilla de Santander) asi? como otros cienti?ficos pertenecientes a centros de investigacio?n localizados en Italia, Francia y Estados Unidos. El trabajo en su conjunto fue coordinado por los Dres. Teresa Palomero y Adolfo Ferrando, los cuales lideran sendos grupos de investigacio?n en el Institute for Cancer Genetics de la Universidad de Columbia en Nueva York. Todos estos grupos trabajaron en diferentes facetas del trabajo, entre las que se encuentran el reclutamiento de pacientes, la secuenciacio?n de los tumores obtenidos y el ana?lisis funcional de las alteraciones gene?ticas detectadas. Como menciona el Dr. Bustelo, “Este trabajo es un buen ejemplo de co?mo investigadores ba?sicos y cli?nicos pueden trabajar en comu?n para abordar de forma efectiva un problema biome?dico. En este sentido, el hecho de poseer iniciativas en Espan?a como la RTICC y el CIBERONC ha facilitado mucho este trabajo colaborativo”.
