Investigadores del CIBER de Enfermedades Hepáticas y Digestivas (CIBEREHD) han descrito un nuevo mecanismo que explica la escasa eficacia del fármaco sorafenib en el tratamiento del colangiocarcinoma (CCA). Los resultados del estudio, coordinado por el Grupo de Investigación Reconocido Hepatología Experimental y Vectorización de Fármacos de la Universidad de Salamanca- adscrito al IBSAL y miembro del CIBEREHD-, apuntan a una reducción en la expresión en las células tumorales del transportador de membrana hOCT1 como una de las causas de la falta de respuesta al tratamiento.
El trabajo, recientemente publicado por Hepatology y en el que también han participado los grupos del CIBEREHD de Jesús Bañales (Biodonostia), Mª Luz Martínez-Chantar (CIC-Biogune) y Matías Ávila (CIMA), aporta una “nueva estrategia de tratamiento dirigida a esta diana que combina terapia génica y farmacológica”, explica el catedrático del Departamento de Fisiología y Farmacología José Juan García Marín, director del GIR del Estudio salmantino e investigador principal del trabajo, a Comunicación USAL.
Colangiocarcinoma, incidencia y pronóstico
El colangiocarcinoma (CCA) es un tipo de cáncer del tracto biliar que constituye el segundo tipo de carcinoma hepático más frecuente y su incidencia está aumentando en todo el mundo. La extracción quirúrgica del tumor constituye la mejor opción para la curación completa. Sin embargo, la ausencia de sintomatología y la falta de marcadores no invasivos de este tipo de tumores provocan que este cáncer se detecte habitualmente en estadios avanzados cuando el tumor no es operable. Esto explica su mal pronóstico, donde la quimioterapia clásica ofrece una tasa de supervivencia a 5 años inferior al 10%.
El equipo del CIBEREHD, en el marco de un proyecto financiado por la Asociación Española Contra el Cáncer (AECC), está llevando a cabo un estudio encaminado a identificar la falta de respuesta del colangiocarcinoma a la quimioterapia, con el fin de sentar las bases para el desarrollo de estrategias quimiosensibilizantes que mejoren el pronóstico de estos pacientes.
Esta investigación, cuyos resultados han sido publicados por la revista Hepatology, se ha centrado en los mecanismos de quimiorresistencia al sorafenib, un inhibidor de receptores con actividad tirosina quinasa que actúa impidiendo la angiogénesis tumoral y la proliferación de células tumorales. Este fármaco, que ha demostrado su utilidad en el tratamiento de varios tipos de tumores, presenta muy poca eficacia en el tratamiento de pacientes con CCA.
Falta de expresión de OCT1 y quimiorresistencia
Entre otros mecanismos que explican la falta de eficacia del sorafenib en el colangiocarcinoma, los investigadores del CIBEREHD apuntan a una deficiente entrada del fármaco en el interior de la célula tumoral, que se realiza en gran medida a través del transportador de membrana hOCT1. Esta dificultad para entrar en las células de CCA reduce la capacidad del fármaco para alcanzar sus dianas intracelulares.
Los resultados de esta investigación han probado que la reducción de la expresión de hOCT1 en las células del colangiocarcinoma juega un papel muy importante en la fuerte resistencia del CCA al sorafenib. El estudio describe también los mecanismos moleculares implicados en esta característica, ligados a la hipermetilación del promotor, el aumento de la degradación del mRNA mediada por microRNAs y la existencia de una elevada proporción de splicing aberrante que conducen a una disminución de hOCT1 funcional en la membrana de las células tumorales.
Terapia génica para mejorar la sensibilidad al fármaco
A partir de estos hallazgos, los investigadores evaluaron también la utilidad de estrategias de terapia génica selectiva para superar esta limitación. El estudio incluyó el desarrollo de vectores adenovirales capaces de inducir de forma selectiva en el tejido tumoral la expresión de hOCT1.
Esta estrategia de tratamiento, desarrollada en modelos animales, permitió la entrada del fármaco en las células cancerosas, mejorando la sensibilidad del tumor al sorafenib. “La terapia génica capaz de inducir selectivamente hOCT1 en células tumorales puede considerarse una estrategia de quimiosensibilización potencialmente útil para mejorar la respuesta del colangiocarcinoma al sorafenib”, explican los investigadores. “El tratamiento combinado de terapia génica y farmacológica consiguió un marcado efecto antitumoral”, concluyen.
GIR Hepatología Experimental y Vectorización de Fármacos de la USAL (HEVEFARM)
HEVEFARM es un equipo multidisciplinar dirigido por José Juan García Marín integrado por miembros de los departamentos de Fisiología y Farmacología y de Bioquímica y Biología Molecular de la Universidad de Salamanca y del Hospital Universitario de Salamanca. Durante los últimos 15 años el grupo de investigación, reconocido como Grupo de Excelencia de Castilla y León, se ha dedicado al estudio de las cuestiones relacionadas con la bioquímica, fisiología, fisiopatología y farmacología del hígado.
Asimismo, el GIR pertenece al Centro Nacional de Investigación Biomédica para el Estudio de Enfermedades Hepáticas y Digestivas (CIBEREHD) del Instituto de Salud Carlos III y
varios de sus componentes son miembros de las Asociaciones Española (AEEH) y Europea (EASL) para el Estudio del Hígado, la Sociedad Española de Bioquímica y Biología Molecular (SEBBM), las Sociedades Española (SECF), Británica (PS) y Americana (APS) de Fisiología, la Sociedad Americana de Farmacología y Terapéutica Experimental (ASPET) y la Federación de Sociedades Americanas de Biología Experimental (FASEB), entre otras.
Sobre el CIBEREHD
El CIBER (Consorcio Centro de Investigación Biomédica en Red, M.P.) depende del Instituto de Salud Carlos III –Ministerio de Ciencia, Innovación y Universidades– y está cofinanciado por el Fondo Europeo de Desarrollo Regional (FEDER).
El CIBER de Enfermedades Hepáticas y Digestivas (CIBEREHD) tiene como finalidad la promoción y protección de la salud por medio del fomento de la investigación. Esta actividad, cuyo alcance incluye tanto a las investigaciones de carácter básico, como aspectos clínicos y traslacionales, se fundamenta en torno a la temática de enfermedades hepáticas y digestivas con la finalidad de innovar en la prevención de dichas enfermedades y de promover avances científicos y sanitarios relevantes a través de la colaboración de los mejores grupos españoles.
