El Centro de Investigación del Cáncer (CSIC-Universidad de Salamanca-FICUS) es el epicentro de una prometedora investigación dirigida por Matthias Drosten, cuyo objetivo es revolucionar el tratamiento del cáncer de pulmón con mutaciones en el gen KRAS, uno de los tipos de cáncer con peor pronóstico. El proyecto, financiado por la Asociación Española Contra el Cáncer, busca superar la resistencia a los tratamientos actuales y mejorar la supervivencia de los pacientes.
El cáncer de pulmón es una de las principales causas de mortalidad oncológica a nivel mundial, cobrándose cerca de dos millones de vidas cada año. Aproximadamente el 25% de los adenocarcinomas pulmonares presentan mutaciones en el gen KRAS, que históricamente han sido consideradas intratables. Aunque recientemente se han aprobado inhibidores directos de KRAS como sotorasib y adagrasib, su eficacia se ve limitada: menos del 50% de los pacientes responden a estos fármacos y la mayoría desarrolla resistencia en pocos meses, sin mejoras significativas en la supervivencia general.
La baja eficacia de estos tratamientos en la clínica se debe principalmente a la rápida aparición de resistencia, ligada en muchos casos a la reactivación de la vía de señalización MAPK, crucial para el crecimiento tumoral. Sin embargo, los intentos de inhibir directamente los componentes de esta vía (RAF, MEK, ERK) han fracasado en ensayos clínicos debido a su alta toxicidad en los pacientes.
ETV4 y ETV5: una nueva diana terapéutica con menor toxicidad
El equipo del Dr. Drosten ha identificado las proteínas ETV4 y ETV5, miembros de la familia PEA3, como nuevos y prometedores objetivos terapéuticos. Estas proteínas, reguladas por la vía MAPK y sobreexpresadas en el cáncer de pulmón, desempeñan un papel clave tanto en la progresión tumoral como en la aparición de resistencia a los tratamientos.
Estudios preclínicos realizados por el equipo han demostrado que la inhibición simultánea de ETV4 y ETV5 no solo reduce la proliferación de células tumorales, sino que también restaura la sensibilidad a los inhibidores de KRAS, incluso en modelos que previamente habían desarrollado resistencia. A diferencia de la inhibición directa de la vía MAPK, se prevé que la inhibición de ETV4/ETV5 sea mucho menos tóxica, dado que el papel de estas proteínas en adultos es limitado, estando principalmente asociadas a procesos de desarrollo embrionario y fertilidad.
Objetivos y tecnologías de vanguardia del proyecto
El proyecto, titulado “Desarrollo de un enfoque terapéutico para el cáncer de pulmón con mutaciones en el gen KRAS mediante la inhibición de las proteínas PEA3”, se estructura en cuatro grandes objetivos:
- Desentrañar el mecanismo de acción de ETV4 y ETV5 como factores de transcripción oncogénicos mediante técnicas avanzadas de secuenciación genómica y proteómica.
- Identificar y validar un biomarcador de activación de la vía MAPK, lo que permitiría una mejor estratificación de los pacientes y una detección temprana de la resistencia.
- Evaluar el valor terapéutico de la inhibición de ETV4/ETV5 en modelos experimentales avanzados, incluyendo ratones modificados genéticamente y xenoinjertos derivados de pacientes.
- Desarrollar una estrategia farmacológica para inhibir específicamente ETV4 y ETV5.
Para lograr estos objetivos, el proyecto empleará tecnologías de vanguardia como RNA-seq, ChIP-seq, ATAC-seq y cribados de compuestos químicos para identificar fármacos candidatos. Además, se prevé la validación de biomarcadores en muestras clínicas y modelos animales, así como el desarrollo de patentes tanto para el biomarcador como para los compuestos identificados, en colaboración con la Oficina de Transferencia de Tecnología del CSIC.
Impacto clínico y social: un cambio de paradigma en oncología
La implementación de esta estrategia terapéutica tiene el potencial de cambiar radicalmente el tratamiento del cáncer de pulmón con mutaciones en KRAS. Ofrecería una alternativa eficaz y menos tóxica para los pacientes que actualmente desarrollan resistencia, brindando una nueva esperanza.
Asimismo, la identificación de un biomarcador universal para la reactivación de la vía MAPK facilitaría la toma de decisiones terapéuticas, optimizando los recursos sanitarios y teniendo un impacto significativo en la supervivencia y calidad de vida de miles de pacientes cada año.
“Nuestro enfoque innovador tiene el potencial de cambiar el paradigma terapéutico en el cáncer de pulmón con mutaciones en KRAS, superando la principal barrera actual: la resistencia a los tratamientos”, afirma el Dr. Drosten. Este desarrollo de terapias combinadas dirigidas tanto a KRAS como a ETV4/ETV5 representa un avance disruptivo en oncología, con posibilidades de aplicación en otros tumores impulsados por la vía MAPK, abriendo nuevas líneas de investigación y colaboración en la lucha contra el cáncer.
