Investigadores liderados por Antoni Hurtado y Sandra López, investigadores principales del Grupo de Genómica Funcional del Cáncer del Centro de Investigación del Cáncer (Universidad de Salamanca-CSIC-FICUS) y del Grupo de Regulación del Ciclo Celular (previamente en el Instituto de Biosciencias de la Universidad de Oslo y actualmente en el Instituto de Biología Funcional y Genómica (USAL-CSIC), han conseguido identificar nuevos mecanismos implicados en la resistencia a las terapias hormonales en el cáncer de mama luminal, uno de los tipos más prevalentes y de tratamiento más complejo en la oncología actual.
Los investigadores han demostrado que la localización y la actividad de FOXA1 dependen del estado de acetilación y su interacción con las vías HER2 y HER3—receptores conocidos en la generación de resistencias a los tratamientos a las terapias dirigidas contra el Receptor de Estrógenos (ER).
Este hallazgo surge de una colaboración internacional con el Instituto de Biología Molecular y Celular del Cáncer (CSIC-Universidad de Salamanca), el Institute of Biosciences (Universidad de Oslo), el Institute for Cancer Research (Norwegian Radium Hospital) y otros centros líderes en Europa.
FOXA1: la clave molecular en la resistencia al tratamiento hormonal del cáncer de mama
El estudio ha identificado a FOXA1 como un regulador central en la respuesta a las terapias hormonales en el cáncer de mama luminal, abriendo nuevas vías para superar la resistencia al tratamiento.
El trabajo se centra en FOXA1, una proteína que actúa como un “interruptor” maestro dentro de las células tumorales, controlando la actividad de genes regulados por el Receptor de Estrógenos (ER). Esta proteína, clasificada como un factor pionero, se une a regiones específicas del ADN para facilitar que el Receptor de Estrógenos active o silencie genes clave involucrados en el crecimiento tumoral.
Una modificación química que lo cambia todo
Los investigadores han descubierto que la función de FOXA1 está regulada por un proceso químico llamado acetilación, mediante el cual se añade un pequeño grupo funcional (grupo acetilo) a la proteína. Esta modificación altera la forma de FOXA1 y su capacidad para unirse al ADN, modulando así su actividad como regulador génico.
El estudio demuestra que la acetilación o desacetilación de FOXA1 determina su localización en el genoma y su forma de actuar en función de las señales emitidas por los receptores HER2 y HER3. Estos receptores, situados en la superficie celular, activan rutas moleculares que pueden favorecer la resistencia a tratamientos dirigidos a las terapias anti-ER.
Mediante modelos celulares y animales, el equipo ha comprobado que la activación de HER2/HER3 provoca la desacetilación de FOXA1, lo que le permite escapar al control hormonal y activar genes asociados a peor pronóstico y menor respuesta a la terapia. Entre los tratamientos afectados se encuentran fulvestrant, fármaco clave en el abordaje del cáncer de mama luminal.
Además, el estudio identifica a HDAC2, una enzima desacetilasa, como actor clave en este proceso y mediadora de la señalización de HER2/3, posicionándola como una potencial diana terapéutica.
Implicaciones clínicas y nuevas estrategias terapéuticas
Los hallazgos tienen una fuerte implicación clínica. En particular, la combinación de terapias dirigidas contra la señalización de HER2/3 y ER ha mostrado capacidad para revertir la resistencia en tumores HER2-low.
Asimismo, el uso de inhibidores selectivos de histona desacetilasas (HDAC), como la romidepsina, ha logrado restaurar el control hormonal del crecimiento de las células tumorales, abriendo el camino hacia ensayos clínicos más personalizados y nuevas combinaciones terapéuticas.
Antoni Hurtado, investigador principal del Centro de Investigación del Cáncer, destaca que “estos resultados nos acercan a una medicina personalizada en el cáncer de mama, permitiendo anticipar qué pacientes van a beneficiarse de combinaciones terapéuticas y disminuir la tasa de recaídas tras los tratamientos hormonales. Es especialmente relevante para los tumores HER2-low, cuyo conocimiento es más limitado.”
El equipo liderado por Antoni Hurtado ha trabajado en estrecha colaboración con grupos de Noruega y España, integrando datos moleculares y ensayos preclínicos rigurosos. Este proyecto ha sido financiado por el programa Horizon 2020 de la Unión Europea y por el Ministerio de Ciencia y Tecnología del Gobierno de España.
