Las enfermedades hepáticas colestásicas (EHC) suelen ir acompañadas de daño hepatocelular, fibrosis y cirrosis debido a la acumulación intracelular de solutos que no pueden excretarse en la bilis, incluidos los ácidos biliares (AB), que cuando se acumulan en el hígado inducen insuficiencia hepática por mecanismos poco conocidos.
Hay tratamientos terapéuticos disponibles para la EHC, pero son limitados, ya que la respuesta bioquímica al tratamiento de primera línea con ácido ursodesoxicólico se asocia con complicaciones importantes en aproximadamente el 40 % de los pacientes con colangitis biliar primaria (CBP), una forma rara de EHC mediada por el sistema inmunitario.
Ahora, un nuevo estudio recientemente publicado en la reconocida revista científica Hepatology muestra un papel crucial de la proteína Stard1 en las enfermedades hepáticas colestáticas. Se trata de un trabajo colaborativo desarrollado entre el grupo liderado por José C. Fernández-Checa (IIBB-CSIC-IDIBAPS-) y José Juan García Marín, director del grupo de investigación HEVEPHARM (USAL-IBSAL), ambos del área de Enfermedades Hepáticas y Digestivas del CIBER (Centro Nacional de Investigación Biomédica en Red para el Estudio de Enfermedades Hepáticas y Digestivas, CIBEREHD), con las científicas Laura Conde de la Rosa y Laura Fábrega como primeras autoras.
Utilizando muestras de pacientes con CBP y modelos experimentales de colestasis obstructiva completa (modelo de ligadura de la vía biliar, BDL) e inducida químicamente (alimentación con DCC), el estudio demuestra un papel crucial de Stard1 en la lesión hepatocelular, la inflamación y la fibrosis, que conlleva a su vez la progresión de la EHC. Los pacientes con CBP muestran una mayor expresión de los niveles hepáticos de Stard1, y la eliminación genética de Stard1 en los hepatocitos de ratones protege de la lesión hepática colestásica inducida por la ligadura de la vía biliar (BDL) y la progresión de la enfermedad.
La síntesis de ácidos biliares (BAs) en el hígado adulto se realiza principalmente a través de lo que se conoce como la vía clásica. En esta vía, un componente clave es la proteína CYP7A1, cuya actividad aumenta después del destete, siendo este el paso que regula la producción de BAs.
Por otro lado, también existe una vía alternativa para producir estos ácidos biliares, que ocurre en las mitocondrias. A diferencia de la vía clásica, esta alternativa está controlada por la cantidad de colesterol disponible en la membrana interna de las mitocondrias, cuya regulación depende de la proteína Stard1.
Efectos clave
Cuando se activa la proteína Stard1 en la enfermedad hepática crónica (EHC), se producen dos efectos clave. Primero, se aumenta la producción de ácidos biliares (BAs) por una vía alternativa. En segundo lugar, se agota el glutatión (GSH) en las mitocondrias debido a la acumulación de colesterol, lo que hace que las membranas celulares pierdan flexibilidad. Este cambio en la membrana hace que las células del hígado sean más vulnerables a la toxicidad y la inflamación causadas por los ácidos biliares.
Al respecto, el equipo de investigación refiere que, “los hallazgos in vivo con bloqueo de los conductos biliares (BDL) se reprodujeron in vitro en hepatocitos primarios de ratón cultivados con agotamiento farmacológico de GSH mitocondrial, lo que desenmascaró su sensibilidad a la citotoxicidad e inflamación inducidas por BA, así como el daño del ADN revelado por la longitud de la cola del cometa”. Por lo tanto, “nuestros hallazgos identifican un papel previamente no reconocido para Stard1 en la colestasis y sugieren que dirigirse a Stard1 puede ser un enfoque novedoso para la EHC”, concluyen.
HEVEPHARM, Grupo de Excelencia de Castilla y León
El Laboratorio de Hepatología Experimental y Vectorización de Fármacos (HEVEPHARM) es un equipo multidisciplinar dirigido por el catedrático de la Universidad de Salamanca José Juan García Marín y está integrado por miembros de los departamentos de Fisiología y Farmacología y de Bioquímica y Biología Molecular de la Universidad de Salamanca y del Hospital Universitario de Salamanca.
El grupo está adscrito al Instituto de Investigación Biomédica de Salamanca (IBSAL) y pertenece al Centro Nacional de Investigación Biomédica en Red para el Estudio de Enfermedades Hepáticas y Digestivas (CIBEREHD) del Instituto de Salud Carlos III.
Varios de sus componentes son miembros de las Asociaciones Española (AEEH) y la Europea (EASL) para el Estudio del Hígado, la Sociedad Española de Bioquímica y Biología Molecular (SEBBM), las Sociedades Española (SECF), Británica (PS) y Americana (APS) de Fisiología, la Sociedad Americana de Farmacología y Terapéutica Experimental (ASPET) y la Federación de Sociedades Americanas de Biología Experimental (FASEB).
Durante los últimos 15 años el grupo de investigación, reconocido como Grupo de Excelencia de Castilla y León, se ha dedicado al estudio de las cuestiones relacionadas con la bioquímica, fisiología, fisiopatología y farmacología del hígado.
