El crecimiento descontrolado de células. Esta es la situación que, tal y como explica el investigador del CSIC David Santamaría, provoca la aparición del cáncer: “Para que un tejido se regenere, las células necesitan dividirse. En cambio, el problema aparece cuando estas células adquieren mutaciones y cambios constantes”, detalla Santamaría, que identifica la proteína KRAS como uno de los principales causantes de esta alteración.
Dicha proteína KRAS funciona como un “interruptor molecular” que transmite instrucciones a las células para que estas se dividan: “El peligro llega en el momento en el que este interruptor queda activo permanentemente, generando mutaciones constantes de células, que a su vez pueden provocar la generación de un cáncer”. En concreto, esta proteína es la culpable de la aparición de un tercio de las enfermedades cancerígenas.
Un modelo pre-clínico para eliminar de manera selectiva la proteína KRAS
En base a este conocimiento, investigadores procedentes de Salamanca han desarrollado un modelo preclínico en ratones para así conseguir que los tumores retrocedan. En concreto, tras este proceso se encuentra el equipo del Centro de Investigación del Cáncer de la Universidad de Salamanca, del CSIC y de FICUS, liderado por David Santamaría y Alberto Martín; además del IRB Barcelona, dirigido por Cristina Mayor‑Ruiz.
Este modelo, cuyo proceso comenzó hace cinco años, permite eliminar de forma selectiva la proteína KRAS: “Hemos conseguido generar un modelo genético que permite engañar a las células para que perciban esta proteína como defectuosa, llegando a destruirla. Al ser esta proteína esencial para que el cáncer progrese, si se elimina, los tumores retroceden”, detalla Santamaría.
Con este “engaño”, el trabajo, que ha sido publicado en la revista Cancer Research, ha logrado generar una versión mutada de la proteína KRAS para reducir de forma drástica tumores de pulmón. Hasta el momento, este avance se ha producido en modelos pre-clínicos en ratón, generando así un fármaco que está siendo probado en pacientes humanos.
Aunque las sensaciones son positivas, esta “validación conceptual” está a esperas de ser aprobada en su utilización contra tumores humanos. Tal y como explica David Santamaría, si se demuestra que este mecanismo es útil para el tratamiento de personas, “se habrá hecho un gran avance en torno a la medicina eficiente contra el cáncer”.
La degradación: una respuesta más duradera
“Ha funcionado extraordinariamente”. Así explica el investigador al frente los resultados de este proceso, cuya clave se esconde bajo el nombre de regresión. Tal y como se ha explicado, esta regresión asistida busca que la propia célula destruya la proteína KRAS, lo que la convierte en un método mucho más eficiente que la llamada inhibición.
En concreto, la inhibición consiste en bloquear la actividad de una proteína necesaria para la progresión del cáncer. “Al comparar el método de degradación con el proceso de inhibición que utilizan otros fármacos, hemos descubierto que la primera opción crea una respuesta mucho más duradera”, defiende Santamaría.
Un cabo suelto: la reaparición de tumores
En cambio, tras dicha duración se esconde uno de los problemas encontrados a raíz de esta investigación. Debido a la plasticidad y la resistencia de los tumores cancerígenos, estos consiguen crear mutaciones para adaptarse al tratamiento, convirtiéndose así en resistentes al mismo. Esto, según explica Santamaría, consta de un problema que se encuentra en todo tipo de fármacos, ya sean degradadores o inhibidores.
Para más detalle, pese a la profunda regresión inicial, los tumores acabaron reapareciendo en muchos animales tratados a largo plazo. Al analizar estos tumores resistentes, el equipo encontró que, en la mayoría de casos, la proteína KRAS. Esto, tal y como explican, sugiere que las células habrían dejado de degradarlo de forma eficaz.
Ante este cabo suelto, el equipo de investigación se encuentra actualmente tratando de enfrentarlo: “Estamos intentando conocer las razones de esta regeneración y buscar alternativas”. Entre estas alternativas, destaca la utilización de “combinaciones terapéuticas para conseguir que se elimine la resistencia”.
En concreto, estas combinaciones buscan utilizar tanto fármacos degradadores como inhibidores para conseguir respuestas más duraderas. Esta investigación se está basando en estudiar las células en el momento en el que el tumor se encuentra en su mínima expresión: “El objetivo es encontrar un talón de Aquiles en el momento en el que las células son muy poco abundantes tras la respuesta inicial”, concluye David Santamaría. Según detalla, aunque este proceso resulta técnicamente complicado de abordar, podría generar una mayor respuesta al validar algunos puntos débiles y vulnerabilidades identificadas durante investigación.
